Home Boli si afectiuni medicale Boala hemolitica a nou-nascutului (Boli la copii)
Boli si afectiuni medicale - Boli la copii
Boala hemolitica a nou-nascutului

Introducere


Aceasta stare morbida este rezultatul unui conflict imunologic intre mama si fatul ei : pe hematiile fatului exista un antigen, care lipseste de pe hematiile mamei.
Hematiile fetale trec in circulatia materna la nivelul placentei si declanseaza secretia de anticorpi contra antigenului fetal. Acesti anticorpi trec prin placenta in circulatia fatului, unde declanseata hemoliza cu doua consecinte majore pentru copil: anemia si hiperbilirubinemia.
Antigenele implicate in boala hemolitica a nou-nascutului fac parte, in principal, din sistemul Rh si din sistemul grupelor sanguine clasice ABO. Mai exista si alte antigene (grupe minore) care pot juca acelasi rol, dar frecventa lor in boala hemolitica neonatala este redusa.
Antigenele de pe hematiile fatului sunt situate pe membrana hematiei si astfel sunt usor de detectat de catre anticorpi. Anticorpi materni sunt naturali si imuni. Anticorpii imuni pot fi de tip IgM (greutate moleculara mare care impiedica pasajul transplacentar) si de tip IgG (greutate moleculara mica, pasaj transplacentar).
Eritroblastoza fetala reprezinta o boala hemolitica a fatului si nou-nascutului prin incompatibilitate Rh.
Sistemul Rh este un complex de 6 antigene pereche, produse de gene alele: C; c; D; d; E; e.
Antigenul d este ipotetic.
Lipsa oricarui antigen din sistemul Rh de pe hematiile mamei si prezenta lui pe hematiile fatului poate sa declanseze conflictul imunologic materno-fetal, dar in practica medicala cel mai implicat este antigenul D.
Persoanele Rh negative nu au antigenul D pe hematii si sunt homozigote (dd).
Persoanele Rh pozitive au antigenul D pe hematii fie sub forma homozigota (dd), fie sub forma heterozigota (Dd). Antigenul D se exprima (poate fi fenotipat) si este antigenic si in forma heterozigota.
Cuplu mama Rh negativa-tata Rh pozitiv homozigot (DD) va avea numai descendenti Rh pozitiv (heterozigoti-Dd).
Cuplu mama Rh negativa-tata Rh pozitiv heterozigot (Dd) va avea descendenti: 50% Rh negativ (dd) si 50% Rh pozitiv (Dd).

Patogenia sarcinilor Rh negative cu feti cu Rh pozitiv


I. Trecerea hematiilor fetale (incarcate cu antigen D) in circulatia mamei  Trecerea are loc mai ales  la nastere si in ultimele doua luni de sarcina (dupa saptamanile 32-35)
Hemoragii feto-materne se pot produce si an primele doua luni se sarcina fie spontan, fie in sarcinile extrauterine, fie in cursul sarcinii daca se practica manevre obstetricale in scopuri diagnostice (punctie trofoblastica, amniocenteza precoce).
Volumul hemoragiei fetale in circulatia materna este in general mic: 0,25 ml la nastere (rar peste 5 ml).
Volume mici sunt totusi capapile sa produca un raspuns primar sau anamnestic. Hemoragii masive (50 ml) sun posibile in caz de moarte fetala (nascut mort).
Volumul hemoragiei fetale in circulatia materna se poate cuantifica prin testul Kleihauer-Betke.   II. Secretia de anticorpi materni antiRh (anti-D)  In sistemul Rh nu exista anticorpi naturali (ca in sistemul ABO).
Raspunsul imun presupune doua expuneri ale mamei la antigenul D (Rh):
a) prima expunere declanseaza raspunsul primar: antigenul D este preluat si prelucrat de macrofage si transferat la clona de limfocite B cu receptori specifici D, limfocitele B cu memorie „sensibilizate” raman cantonate in tesuturile limfoide. Un numar foarte mic de limfocite B vor deveni plasmocite secretoare de anticorpi la un nivel foarte scazut (infraserologic).
Raspunsul primar poate fi blocat de imunoglobulina antiD
b) a doua expunere declanseaza conflictul imunologic.
Antigenul D (fetal) ocoleste macrofagul si intra in contact direct cu limfocitele B specifice, cu memorie. Este stimulata atat proliferarea lor (cresterea numarului de limfocite B in clona), cat si rata transformarii lor in plasmocite secretoare de anticorpi de tip IgG.
Raspunsul anamnestic poate fi declansat de volume foarte mici de sange  fetal (0,2-1 ml) si nu poate fi blocat de imunoglobulina antiD.
Anticorpii antiD (Rh) sunt atat de tip IgM (greutate moleculara mare, tranzitorii, evidentiati in mediul salin), cat si de tip IgG (greutate moleculara mica, persistenti, evidentiati in mediu albuminos).
Anticorpii IgG sunt produsi mai ales in a doua jumatate a sarcinii.
Implicatiile practice ale modului de raspuns imun in incompatibilitatea de Rh materno-fetala sunt urmatoarele:
1. boala hemolitica feto-neonatala nu se manifesta la gravidele primigeste, primipare (Ig, Ip);
2. nivelul anticorpilor antiRh (D) creste cu sarcinile succesive;
3. nivelul anticorpilor antiD creste cu varsta sarcinii;
4. o femeie Rh negativa, o data imunizata, ramane imunizata pentru toata viata si va secreta  anticorpi antiRh la orice sarcina cu fat Rh pozitiv;
5. daca o femeie Rh negativa nu a fost imunizata la a doua sarcina cu fat Rh pozitiv este putin probabil sa se mai imunizeze.
Gravidele IgIp pot, totusi, sa fie imunizate antiRh in cursul sarcinii in urmatoarele situatii:
- daca au primit transfuzii cu sange Rh pozitiv precinceptual, intr-un moment al vietii lor (o unitate de sange adult produce raspuns primar in 80% din cazuri);
- daca se produc mici hemoragii feto-materne in primele doua luni de sarcina (prin punctie trofoblastica sau amniocenteza precoce) si in ultimele doua luni de sarcina (spontan, toxemie gravidica, cerclaj, metroragii, decolare de placenta).
Frecventa imunizarii gravidelor Rh negative cu feti cu Rh pozitiv este de numai 5% (lipsa pasajului sau pasaj redus de sange fetal in circulatia materna; antigen Dslab reprezantat pe hematiile fetale; durata de viata mai scurta a hematiilor fetale in incompatibilitatea ABO).   III. Trecerea anticorpilor materni imuni (IgG) la fat cu declansarea hemolizei (extravasculare)  Anticorpii se gasesc in circulatia fetala sub doua forme: liberi (in ser) si absorbiti pe suprafata hematiilor (pot fi degelati prin testul Coombs direct)
Hematiile  „invelite” de anticorpi au durata de viata mai scurta, sunt preluate din circulatie de catre macrofage (in special in splina) si distruse (lizate) extravascular.
Rezultatul hiperhemolizei extravasculare este anemia si hiperbilirubinemia.

Eritroblastoza nou nascutului


Cele trei forme de manifestare a eritroblastozei la produsul de conceptie sunt: anasarca feto-placentara; icterul grav al nou nascutului; anemia hemolitica pura.   1. Anasarca feto-placentara.
Este o stare morbida a fatului (deci intrauterina) fiind o consecinta a anemiei severe.
Anemia declanseaza reactii compensatorii: reticulocitoza, eritroblastoza, reactivarea hematopoezei extramedulare din ficat, splina si plamani, cresterea vitezei de circulatie a sangelui.
In stadii avansate, anemia conduce la insuficienta pluriviscerala (insuficienta cardica anoxica; insuficienta hepatica cu hipoalbuminemie si alterarea factorilor de coagulare; alterari vasculo-capilare; insuficienta renala). Se constituie un sindrom edematos-ascitic care intereseaza fatul si placenta (anasarca feto-placentara) si se insoteste de polihidramnios.
Nou-nascutul cu anasarca feto-placentara are edeme monstruoase care deformeaza trasaturile fetei si care intereseaza si trunchiul si membrele; abdomenul este mare, flasc datorita hepatosplenomegaliei enorme (pana la nivelul spinelor iliacee anterioare) si ascitei; pe tagumentele extrem de palide se observa petesii si echimoze. Daca nou-nascutul se naste viu, prezinta semne de detresa respiratorie, cardiaca si insuficienta renala (oligoanurile, retentie azotata).
Examenele de laborator vor evidentia:
a) conflictul imun (deoarece exista multiple cauze de anasarca feto-placentara): incompatibilitatea de Rh intre mama si copil: mama Rh negativ, copilul Rh pozitiv; testul Coombs direct pozitiv la copil; anticorpi liberi in ser dozabili la mama si copil;
b) anemia hemolitica: Hb < 8g/100, eritroblastoza periferica;
c) acidoza metabolica, hipoglicemie;
d) scaderea nivelului factorilor de coagulare si a trombocitelor (coagulare imtravasculara diseminata).   2. Icterul grav al nou-nascutului  Icterul apare precoce, din primele ore de viata, uneori imediat dupa sectionarea cordonului ombilical. Icterul se observa initial la fata si coboara rapid spre torace, restul trunchiului si membre. Ritmul de crestere al bilirubinemiei este > 0,5 mg/100 pe ora. Icterul este insotit de polare cutaneomucoasa, hepato-splenomegalie, eventual edeme.
Evolutia naturala este spre icter nuclear (in ziua a 3-a, a 4-a) ca rezultat al depunerii bilirubinei in nucleii cenusii de la baza creierului.
Manifestari clinice ale icterului nuclear sunt: a) icter tegumentar intens, portocaliu; bilirubinemia totala depaseste 20 mg/100;
b) semne neurologice: somnolenta pana la letargie; pe acest fond apar crize de iritabilitate: opistotonus, contractura in extensie a membrelor superioare, plans strident; privire in „apus de soare”.
Evolutia icterului nuclear este spre deces in prima saptamana de viata sau supravetuire cu pretul unor sechele definitive: surditate, hipotomie si lipsa achizitilor motorii (nu tine capul, nu sta in sezut, nu merge), lipsa de coordonare motorie, sindrom choreo-atetozic, afectarea intelectului (imbecilitate).
Pragul bilirubinemiei totale pentru icter nuclear este in functie de varsta sarcinii: 18-20 mg/100 la nou-nascutul la termen; 15-18 mg/100 la greutatea de 2500-1500 g; 10-15 mg/100 la greutatea de 1500-1000 g; 10 mg/100 la greutatea < 1000 g.
Icterul este insotit de semnele hematologice de anemie hemolitica.   3. Anemia hemolitica „pura”  Nou-nascutul nu prezinta icter sau icterul are o intensitate medie si durata scurta de cateva zile. Anemia poate avea grade diferite.
Se estimeaza ca dintre nou-nascutii vii proveniti din sarcini cu risc de alloimunizare, 40% nu necesita tratament, 14% se nasc morti, iar restul de 46% pot avea forme diferite de anemie (icter) hemolitica.

Diagnosticul si supravegherea bolii hemolitice prin incompatibilitate Rh


Diagnosticul este sugerat de prezenta anticorpilor liberi in serul gravidei Rh negativ al carei sot esteRh pozitiv.
Se urmareste amploarea hemolizei si starea fatului prin:
- anamneza: transfuzii preconceptuale, evolutia sarcinilorprecedente (avorturi spontane sau voluntare, sarcini extrauterine, nascuti morti, nascuti vii cu boala hemolitica), manevre obstetricale in primele luni ale sarcinii actuale (punctie trofoblastica, amniocenteza precoce);
- dozari seriale ale anticorpilor liberi in ser (la 2-3 saptamani) urmarindu-se pragul critic, dincolo de care exista riscul de moarte intruterina a fatului.
Acest prag critic de 1/16 (apreciat prin testul Coombs);
- dozarea bilirubinei in lichidul amniotic (biliamnia) prin metode spectrofotometrice si raportarea indicelui optic (I.O450) la varsta sarcinii pe diagrama Liley care delimiteaza trei zone de gravitate: zona 1 - in care fatul nu este afectat sau este foarte usor afectat; zona 2 - in care fatul poate fi afectat pana la nivele de hemoglobina la nastere intre 13,9 si 8g/100; zona 3 - in caer fatul este sever afectat, cu iminenta de moarte intrauterina.
Interpretarea valorii I.O.450 trebuie facuta cu prudenta deoarece exista rezultate fals negative (diluare in hidramnios) sau fals pozitive (concentrarea in oligoamnios sau prin contaminarea lichidului amniotic cu sange fetal sau maroniu).
Nivelul biliamniei este sugestiv cu atat mai mult cu cat acesta scade, in mod normal, cu avansarea sarcinii;
- dozarea hemoglobinei fetale prin cordocenteza comporta echipe specializate si de obicei se face corelat cu interventii pe fat (transfuzii sau exsanghino-transfuzie intrauterina). Este indicata in caz de antecedente obstetricale grave (morti intrauterine, b. hemolitica severa, in imuniyari importante si ecografie fetala normala).
- monitorizarea starii fatului prin ecografie obstetricala, velocometrie Doppler si monitorizarea ritmului cardiac fetal (RCF)   Ecografia este un examen cheie deoarece:
- precizeaza varsta sarcinii, miscarile active fetale si dezvoltarea intrauerina a fatului;
- evidentiaza precoce semnele de decompensare edematos-ascitica;
- permite amniocenteza ghidata;
- permite urmarirea absorbtiei s’ngelui din peritoneu dupa transfuzii intraperitoneale la fat.   1. Sindromul ecografic de decompensareprecoce
Fatul prezinta un abdomen mare, cu anse intestinale anormal de ecogene, cu perete intestinal vizibil, ficat marit. Lichidul amniotic cu exces moderat.
2. Anasarca functionala
Fatul cu edeme subcutanate si ascita. Lichidul amniotic in exces. Placenta ingrosata.
3. Anasarca lezionala
Fat cu edeme subcutanate importante (dublu contur) si cu epansamente seroase, masive. Lichidul amniotic abuldent (hidramnios). Placenta groasa, cu structura heterogena. Velocumetria Doopler la nivelul aortei descendente poate sa evidentieze cresterea vitezei de circulatie a sangelui, corelata cu gradul anemiei. Ritmul cardiac fetal se apreciaza prin 2-3 inregistrari pe zi; anomaliile care trebuie luate in consideratie pentru ca pot sa sugereze alterarea starii fatului sunt: traseul plat sau putin reactiv, raririle de ritm spontane sau provocate de contractii (asociate de obicei cu anemie severa), ritmul sinusoidal.

Tratamentul in utero


1. interventii transfuzionale
Transfuziile intraperitonale (Liley 1963), in cordon (Rodeck 1981) sau exasanduinotransfuziile intrauterine folosite izolat sau combinate si repetate conteaza pe prelungirea duratei sarcinii pana la obtinerea unei maturitati pulmonare convenabile.
Se practica intre saptamanile 24-32 de sarcina.
Nu se practica dupa saptamana 34 deoarece exista un risc de mortalitate de 3%, care depaseste riscul de moarte prin prematuritate.
Interventiile transfuzionale se fac de catre echipe foarte specializate si bine antrenate.
2. Nasterea prematura
Se intrerupe sarcina cu alboimunizare Rh astfel:
- la 34-35 saptamani in cazurile cu nivel de anticorpi crescut si antecedente obstetricale de anasarca fetoplacentara;
- la 36-37 saptamani in cazurile cu nivel de anticorpi crescut si antecedente de icter grav al nou-nascutului sau indiferent de nivelul de anticorpilor daca se constata alterarea starii fatului (diminuarea miscarilor active fetale, decelarea RCF, hidramnios);
- la 38 saptamani - daca anticorpii materni sunt sub 1/16 si fara tendinta de crestere;
- daca lipsesc antecedente de transfuzii sau/si nou-nascutii cu anasarca, icter.
3. Modul de terminare a nasterii
Fatul din sarcina cu alloimunizare Rh este fragil si trebuie protejat de hipoxie, acidoza, sepsis. In consecinta trebuie sa se evite travaliul dificil si prelungit.
Operatia cezariana este indicata in caz de prezentatie nefavorabila, col lung nemodificat, prematuritate.
Nasterea vaginala poate fi acceptata in caz de prezentatie craniana, la un fat la termen, cu monitorizare continua a BCF.

Tratamentul postnatal


Exsanguinotransfuzia este tratamentul de electie. Efectele ei sunt: corecteaza anemia, reduce bilirubinemia, inlocuieste hematiile fetale imbraca in anticorpi cu hematii adulte fara anticorpi.
Indicatiile sunt corelate cu nivelul bilirubinemiei si gradul anemie atat la nastere (in sangele din cordonul ombilical), cat si in zilele urmatoare.
Fototerapia cu lumina albastra este un tratament adjuvant alaturi de: prevenirea racirii, controlul glicemiei, evitarea deshidratarii excesive, asigurarea eliminarii meconiului.

Profilaxia alloimunizarii anti D


Prevenirea bolii hemolitice reprezinta cea mai eficienta metoda de reducere a mortilor prinatale si a sechelelor neurologice dupa icter nuclear.
Metodele de prevenire a alloimunizarii Rh sunt:
1. prevenirea alloimunizarilor posttransfuzionale prin: a) fenotiparea grupei sanguine si Rh-ului la fetise de la varste mici; b) transfuzii cu sange compatibil.
2. mentinerea primei sarcini la femeile cu Rh negativ
Riscul de imunizare este de 1-2% la prima sarcina si de 10% la a doua sarcina;
3. imunizarea pasiva cu imunoglobulina anti D
Imunoglobulina anti D se administreaza femeilor Rh negative neimunizate:
- in primele 72 ore dupa nastere unui fat Rh pozitiv, dupa avort, sarcina ectopica, moarte intauterina a fatului;
- de asemenea se recomanda administrarea la 28 saptamani de sarcina si in primele 72 ore dupa nastere.
O fiola de 300μg ofera protectie pentru o hemoragie feto-materna de 15 ml.

Supravegherea gravidei cu Rh negativ


1. La prima vizita a unei gravide se va face fenotiparea grup sanguin si RH si testul Coombs indirect.
Daca gravida are Rh-ul negativ se va lua anamneza pentru transfuzii si evolutia altor sarcini. Se va face evaluarea cat mai exacta a varstei sarcinii.
2. Pentru gravida cu Rh negativ fara anticorpi
- se repeta anticorpii la V.G. de 28 saptamani:
a) daca testul Coombs este negativ se administreaza imunoglobina anti D atat la 28 saptamani, cat si in 72 ore dupa nastere;
b) daca testul Coombs este pozitiv se fac dozari seriate de anticorpi, eventual amniocenteza cu dozarea biliamniei si ecografiei fetale.
3. Pentru gravida cu Rh negativ la prima sarcina cu anticorpi anti D
a. daca nivelul anticorpilor este sub 1/16 (pragul critic): - prognosticul este bun; - se repeta anticorpi la 2-3 saptamani (pentru a decela cresterile bruste); - se lasa sarcina pana la termen.
b. daca nivelul anticorpilor este ≥ decat pragul critic:
- se urmareste nivelul biliamniei prin amniocenteze repetate de la 28 saptamani;
Daca I.O.450 are valori mici, biliamnia se repeta la 3-4 saptamani;
Daca I.O.450 are valori mari, biliamnia se repeta la 1-2 saptamani;
- se urmareste starea fatului prin ecografie.
4. Pentru gravida Rh negativ cu urmatoarele sarcini imunizate
- daca anticorpii anti Rh cu titru mic initial si cresc brusc, fatul este Rh pozitiv;
- nu se fac titrari de anticorpi, se urmareste biliamnia de la 28 saptamani sau mai devreme daca titrul de anticorpi este foarte mare si anamneza incarcata.
Intervalul amniocentezelor este de 2-3 saptamani daca biliamnia este joasa si de 1-2 saptamani daca valorile sunt crescute.

Boala hemolitica prin incompatibilitatea ABO


In incompatibilitatea ABO mama are grupa sanguina 0I, iar fatul poate fi AII, BIII, ABIV. Mai rar mama are grupa sanguina B si fatul A (sauA I). Incompatibilitatea de grup matrno-fetala este cea mai frecventa cauza de icter neonatal.
Antigenele A, respectiv B sunt prezente pe hamtiile fatului din luna a III-a de sarcina, se maturizeaza tardiv (dupa 36 de saptamani) sunt situate pe eritrocit dar si extraeritrocitar si sunt foarte imunogene (AI in special).
Anticorpii anti A (si anti B) sunt:
- anticorpi naturali de tip IgM care nu trec prin plaventa dar „sensibilizeaza” hematiile fetale care trec in circulatie materna, scurtandu-le durata de viata;
- anticorpi aimuni de tip IgG care trec prin placenta.
Anticorpii imuni pot fi hetroimuni (dupa vaccinari, virusuri, paraziti) cu actiune anit A si alloimuni (prin sarcini).
Anticorpii hetroimuni pot sa dea hemoliza la nou-nascut prin imunizare incrucisata (antigenele vaccinurilor, virusurilor, parazitilor actioneaza ca antigenul A).   Caracteristicile bolii hemolitice prin incompatibilitate ABO
- nou-nascutul poate fi afectat de la prima sarcina;
- tritrul anticorpilor materni este numai partial corelat cu conflictul materno-fetal;
- boala hemolitica nu se observa la prematurii sub 36 saptamani si se manifesta postnatal; de aceea nu se intrerupe sarcina anainte de termen si nu se fac interventii transfuzionale intrauterine.   Criterii de diagnostic pentru icterul hemolitic prin incompatibilitate ABO:
- mama cu grup sanguin 0I cu anticorpi serici ani A (sau anti B);
- copil cu grup sanguin A, B, AB;
- nou-nascutul prezinta icter precoce fara hepato-spleno-megalie si paloare, anemie cu reticulocitoza;
- pe frotiu se observa sferocite;
- anticorpii sunt greu de evidentiat (eventual prin teste de dilutie);
- diagnosticul se pune dupa excluderea altor cauze de hemoliza.
Evolutia este in general mai usoara decat in incompatibilitatea Rh.
 Exista risc de icter nuclear.
Tratamentul icterului prin incompatibilitate de grup consta din gototerpaie, fenobarbilat, eventual, exsanguinotransfuzie.