Home Boli si afectiuni medicale Talasemie (Boli de sange)
Boli si afectiuni medicale - Boli de sange
Talasemie

Introducere


Talasemia a fost descrisa pentru prima data la popoarele mediteraneene si din Asia de Sud-Est. In greaca cuvintul thalassemia inseamna „mare-apa”.
Talasemia reprezinta un grup de afectiuni ereditare caracterizate prin deficienta genetica a dezvoltarii lantului beta sau alfa al hemoglobinei.
Hemoglobina adulta normala este un complex molecular mare in care hemul un pigment care contine fier este conjugat cu o proteina-globina. Componentele globinei constau dintro tetrada de 574 de aminoacizi care formeaza doua perechi de lanturi polipeptidice denumite de literele grecesti alfa si beta. Hemoglobina adulta normala HbA constituie peste 95% din hemoglobina unei persoane de peste 1 an virsta. Globina este formata din 2 lanturi beta si doua alfa, iar restul de 5% din hemoglobina cuprinde HbA2 (alfa2delta2) si hemoglobina fetala (alfa2gamma2) .

Talasemia beta este caracterizata prin sinteza deficitara a lanturilor beta ale hemoglobinei
. Talasemia major reprezinta forma de homozigot in care lanturile beta sunt absente, iar talasemia minor este forma heterozigota care determina anemie microcitara moderata. Talasemia alfa reprezinta absenta sintezei de hemoglobina alfa cu productia crescuta compensatorie de lanturi beta si formarea unei hemoglobine mai putin stabile.
Cel mai important sindrom talasemic este beta talasemia homozigota in care producerea de lanturi beta este scazuta sau absenta, cu scaderea consecutiva a hemoglobinei totale. Fenomenul determina anemie hipocroma severa. In plus lanturile alfa sunt secretate in exces precipita sub forma de corpi serici insolubili crescind hemoliza eritrocitelor si ineficacitatea hematopoiezei.

Morbiditatea si mortalitatea talasemiei alfa sunt legate de gradul de afectare a productiei de globina si se coreleaza cu numarul genelor alfa ale globinei afectate. Persoanele cu talasemie alfa usoara au anemie moderata ca singura manifestare clinica asociata cu boala. Pacientii cu deficite genetice majore dezvolta hipersplenism, litiaza biliara, ulcere ale picioarelor, infectii frecvente si forme variate de tromboza venoasa. Cea mai severa forma a talasemiei alfa este hemoglobina Bart caracteristica persoanelor cu gene ale globinei alfa nefunctionale. Acesti fetusi decedeaza prin hidrops fetalis in utero, in travaliu sau la un an dupa nastere.

Tratamentul bolnavilor cuprinde transfuziile de singe, dar evitindu-se incarcarea cu fier. Administrarea de folat datorita cererii crescute prin turnover-ul crescut al maduvei osoase si hemoliza. Atentie speciala pentru infectii, mai ales la copiii cu splenectomie. Se vor administra vaccinuri. In transfuziile cronice de singe din boala hemoglobinei H se indica terapie de chelare a fierului. Tot in aceasta boala se recomanda splenectomia daca necesarul de transfuzii creste. Corectiile chirurgicale si ortopedice sunt necesare pentru deformarile scheletice ale craniului si maxilarului determinate de hiperplazia eritroida.
Transplantul de celule stem hematopoietice este recomandat pentru pacienti atent selectati si este singurul tratament curativ pentru talasemie. Un prognostic nefavorabil este de asteptat la pacientii cu hepatomegalie si fibroza portala, alaturi de ineficacitatea terapiei de chelare a fierului.

Splenectomia este principala terapie chirurgicala folosita pentru cei mai multi pacienti cu talasemie. Splina contine o cantitate mare de fier labil derivat din sechestrarea fierului eliberat. Aceasta creste distrugerea eritrocitelor si distributia de fier in organism. Dupa splenectomie apar evenimente trombotice importante care trebuie luate in considerare la alegerea tratamentului. Prognosticul pacientului depinde de tipul si severitatea talasemiei. Evolutia talasemiei variaza larg de la asimptomatic pina la sever si amenintator de viata.

Patogenie


Homeostazia hemoglobinei in eritrocit.
Hemoglobina adulta normala este un complex molecular mare in care hemul un pigment care contine fier este conjugat cu o proteina-globina. Componentele globinei constau dintro tetrada de 574 de aminoacizi care formeaza doua perechi de lanturi polipeptidice denumite de literele grecesti alfa si beta. Hemoglobina adulta normala HbA constituie peste 95% din hemoglobina unei persoane de peste 1 an virsta. Globina este formata din 2 lanturi beta si doua alfa, iar restul de 5% din hemoglobina cuprinde HbA2 (alfa2delta2) si hemoglobina fetala (alfa2gamma2) .

Fiziopatologia talasemiilor.
Talasemiile sunt afectiuni mostenite ale sintezei hemoglobinei. Severitatea lor clinica variaza larg de la forme asimptomatice pina la entitati fatale. Tipul de talasemie poarta numele lantului globinic deficitar produs. O scadere a ratei productiei unui anumit lant globinic impiedica sinteza hemoglobinei si determina un dezechilibru fata de productia celorlalte lanturi. Reducerea variaza de la o scadere pina la absenta completa.

Talasemia beta este caracterizata prin sinteza deficitara a lanturilor beta ale hemoglobinei. Talasemia major reprezinta forma de homozigot in care lanturile beta sunt absente, iar talasemia minor este forma heterozigota care determina anemie microcitara moderata. Talasemia alfa reprezinta absenta sintezei de hemoglobina alfa cu productia crescuta compensatorie de lanturi beta si formarea unei hemoglobine mai putin stabile.

Talasemia major este o conditie severa are devine aparenta in primul an de viata. La pacientul netratat, hemoliza si anemia profunda conduc la hipertrofia medulara si hiperplazie. Anemia poate fi atit de severa incit decesul survine in primii 5 ani de viata, desi transfuziile regulate de singe pot prelungi durata supravietuirii. Distrugerea eritrocitelor determina hemosideroza cronica cu bilirubinemie cronica si predispune pacientul la formare de calculi pigmentari si precipitarea fierului in miocard, ficat, pancreas. Decesul prin hemosideroza intervine inainte de 25 de ani.

Cea mai severa forma a talasemiei alfa este hemoglobina Bart caracteristica persoanelor cu gene ale globinei alfa nefunctionale. Acesti fetusi decedeaza prin hidrops fetalis in utero, in travaliu sau la un an dupa nastere.

Clasificarea talasemiilor:
-purtatorul silentios a talasemiei alfa-este o forma frecventa a talasemiei subclinice descoperita intimplator la diferite populatii etnice, din cele doua gene cu 4 alele ale individului, o gena alfa lipseste. Pacientul este clinic sanatos cu exceptia unor indici eritrocitari ocazional scazuti
-alfa talasemia manifesta este caracterizata prin anemie usoara si indici eritrocitari scazuti, este determinata de deletia a doua gene alfa de un singur cromozom 16 sau cite una de pe fiecare cromozom 16
-boala hemoglobinei H rezulta prin deletia a 3 gene alfa, este o talasemie intermediara cu anemie moderat severa, splenomegalie, icter si indici eritrocitari anormali. La examinarea eritrocitelor periferice sunt observate incluziuni specifice reprezentind tetramerii lanturilor b, instabili si care precipita in eritrocit dindu-i aspectul unei mingi de golf, incluziunile sunt denumite corpii Heinz
-talasemia alfa major rezulta prin deletia completa a genelor alfa globinei de pe ambii cromozomi 16 conducind la o forma severa de talasemie incompatibila cu viata
-purtatorul silentios de talasemie beta nu prezinta simptome, doar ocazional indici eritrocitari scazuti
-bolnavul cu talasemie beta are anemie usoara, indici eritrocitari anormali si electroforeza Hb anormala, examinarea periferica a singelui arata hipocromie cu microcitoza, celule in tinta
-talasemia intermediara prezinta anemie de severitate intermediara si nu necesita transfuzii de singe repetate
-talasemia major-anemia Cooley este caracterizata de anemie dependenta de transfuzii, splenomegalie masiva, deformari ale oaselor, retard al cresterii. 85% dintre pacienti mor in primii 5 ani de viata, examenul periferic al singelui arata hipocromie severa si microcitoza, anizocitoza marcata, reticulocite fragmentate, macrocite hipocrome, policromazie, eritrocite nucleate si leucocite imature.

Semne si simptome


Unii pacienti, mai ales cei cu forme severe manifesta paloare si aspect icteric al sclerelor cu splenomegalie si marirea de volum a abdomenului. Parintii unui astfel de copil sunt purtatori ai genelor talasemiei si vor manifesta simptome si semne similare sau mai moderate ca intensitate. Talasemia trebuie suspectata la otice copil cu anemie microcitara hipocroma care nu raspunde la suplimentarea cu fier.

Talasemia alfa

Pacientii nounascuti prezinta clar anomalii hematologice cu forme moderate sau severe ale bolii. Consecintele letale clinice si deformitatile fizice descoperite la nastere sunt regula pentru talasemia alfa homozigota.
Purtatorul silentios.
Pacientul este clinic sanatos cu exceptia unor indici eritrocitari ocazional scazuti, alfa talasemia manifesta este caracterizata prin anemie usoara si indici eritrocitari scazuti, este determinata de deletia a doua gene alfa de un singur cromozom 16 sau cite una de pe fiecare cromozom 16.
Talasemia alfa homozigota.
Examenul periferic arata hipocromie cu microcitoza si celule in tinta. Electroforeza hemoglobinei este normala.

Boala hemoglobinei H.
Productia scazuta marcat a globinei alfa determina acumularea de lanturi de beta-globulina excesiv formind hemoglobina homotetramerica H. Aceasta forma de hemoglobina are o curba a disocierii oxigenului marcat spre stinga cu lipsa transportului de oxigen. In plus este instabila structural si cu o durata de viata scazuta. Pe masura ce precipita formeaza incluziuni in eritrocite determinind anemie hemolitica cronica.
Pacientii sunt simptomatici la nastere, cu icter sau anemie neonatala, iar unii au hidrops fetalis. Exacerbarea hemolizei apare cind pacientii sunt expusi la stressori oxidanti cum sunt infectiile sau medicamentele.

Complicatii care apar in grade variate cuprind:
-hepatosplenomegalia, ulcerele picioarelor
-litiaza biliara, crize aplastice sau hipoplastice
-modificari metabolice, scheletice si de dezvoltare prin eritropoieza ineficeinta
-boselare a oaselor frontale prin expansiunea medulara
-pneumatizare tardiva a sinusurilor
-crestere marcata a maxilarelor
-coastele si oasele lungi devin convexe
-inchidere prematura a epifizelor cu scurtarea membrelor
-fractura de compresie a vertebrelor cu deficite neurologice
-osteopenie si fracturi patologice.

Boala hemoglobinei Bart sau hidropsul fetal.
Aceasta boala afecteaza persoanele care nu au gene functionale alfa globinice si dezvolta hidrops fetalis decedind in utero. Prezinta edem masiv total al corpului prin insuficeinta cardiaca, paloare, hepatomegalie masiva secundara hematopoiezei extramedulare si placenta friabila edematoasa.

Talasemia alfa cu sindroame de retard mental.
Exista doua entitati clinice descrise in care pacientii prezinta forme usoare de talasemie alfa si retard mental. Pacientii au gene alfa globinice normale dar expresia globinei este deficitara.

Talasemia alfa cu sindrom mielodisplazic.
Boala este caracterizata de anemie microcitica hipocroma marcata si prezenta de HbH demonstrata prin electroforeza hemoglobinei.

Talasemia beta

Talasemia beta minor este asimptomatica si descoperita de obicei la examene de rutina ale singelui.

Anemia Cooley.
Este determinata de absenta sintezei globinei beta. Are o evolutie clinica severa. Multi copii mor in copilaria timpurie prin infectii.

Hemosideroza.
Este cauza majora de mortalitate si poate apare independent de transfuzii. Sideroza cardiaca prin supraincarcarea cu fier si terapia cu transfuzii de lunga durata determina decesul in decada a treia de viata. Hipertrofia cardiaca si dilatatia, miocardita, hipertrofia ventriculara dreapta, hipertensiunea pulmonara si boala pulmonara restrictiva apar la copii sub 10 ani. Disfunctia hepatica se poate datora hepatitei C sau B iar hemosideroza este asociata cu timp al protrombinei prelungit si malabsorbtie a vitaminei K.
Ciroza si disfunctia hepatica
prin hemosideroza apar la pacientii pediatrici. Anomaliile endocrine cum este diabetul zaharat, disfunctia tiroidiana si adrenala si maturare sexuala intirziata cu amenoree secundara prin infiltrarea glandei pituitare cu fier sunt complicatii cunoscute ale hemosiderozei.

La pacientul netratat, hemoliza si anemia profunda conduc la hipertrofia medulara si hiperplazie. Anemia poate fi atit de severa incit decesul survine in primii 5 ani de viata, desi transfuziile regulate de singe pot prelungi durata supravietuirii. Distrugerea eritrocitelor determina hemosideroza cronica cu bilirubinemie cronica si predispune pacientul la formare de calculi pigmentari si precipitarea fierului in miocard, ficat, pancreas. Decesul prin hemosideroza intervine inainte de 25 de ani.

Diagnostic


Studii de laborator:
-se efecuteaza hemoleucograma completa si examinarea singelui periferic
-diagnosticul beta talasemiei este sugerat de prezenta unei anemii microcitare usoare, celule tinta periferice si indice reticulocitar anormal
- hemoglobina HbA2 crescuta demonstrata de electroforeza sau cromatografie confirma diagnosticul de beta-talasemie
-nivel ridicat de HbF nu este specific pentru beta-talasemie
-testul de masurare a porfirinei eritrocitare libere este util in situatii in care talasemia beta minor este incerta
-masurarea fierului, feritinei, transferinei sunt utile pentru a exclude anemia feripriva
-indicele Mentzer este definit ca volumul corpuscular mediu pe numaratoarea de eritrocite, un index sub 13 sugereaza beta-talasemie manifesta
-electroforeza hemoglobinei separa molecula in diferite tipuri diferentiind intre hemoglobina Bart, H, purtatorul silentios de talasemie alfa si cel manifesta
-testele genetice sunt folosite pentru a stabili diagnosticul la un pacient cu istoric familial sugestiv si elemente hematologice pentru talasemie.

Studii imagistice.
Radiografia de craniu
arata modificari cloasice ale oaselor. Expansiunea maduvei osoase largeste spatiile medulare, suntiaza corticala si determina osteoporoza. Aceste modificari dispar cind activitatea medulara este controlata prin transfuzii. Osteoporoza si osteopenia pot determina fracturi. Aspectul clasic este de fire de par fine pe suprafata calotei craniene. Rezulta prin largirea spatiilor diploice si este observata pe radiografia simpla. Maxilarul este supradimensionat, cu proeminenta malara si a incisivilor superiori si separarea orbitei. Aceste modificari duc cu gindul la clasica „fata de maimuta” observata la pacientii cu talasemia major.
Alte structuri osoase precum coastele, oasele lungi si oasele late pot fi sediul deformitatilor. Oasele lungi arata model trabecular. Modificarile pelvisului, craniului si ale coloanei sunt mai ecidente in decada a doua de viata cind maduva devine inactiva in oasele periferice si ramine activa in cele centrale. Fracturile de compresie si expansiunea paravertebrala a maselor extramedulare, cu aspect tumoral apar mai frecvent in decada a doua de viata.

Rezonanta magnetica cardiaca detecteaza depozitele de fier cardiace. Continutul hepatic de fier, testele functiei cardiace obtinute prin echocardiografie sunt comparate cu rezultatele masurarii fierului la rezonanta magnetica.
Aspiratul de maduva osoasa este necesar la anumiti pacienti pentru a exclude anumite conditii care se manifesta precum talasemia major.
Biopsia hepatica masoara depozitele de fier si gradul de hemocromatoza. Masurarea excretiei urinare de fier dupa test de incarcare este utila pentru a initia terapia de chelare si reflecta cantitatea de supraincarcare cu fier.

Examen histologic. Toate formele severe de talasemie arata maduva hiperactiva cu hiperplazie eritroida si depozite de fier crescute in maduva, ficat si alte organe. Hematopoieza extramedulara este o caracteristica a talasemiei.
Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: boala hemoglobinei C, anemia hemolitica, anemia feripriva, anemia sideroblastica, siclemia.

Tratament


Transfuziile de singe.
Tratamentul bolnavilor cuprinde transfuziile de singe, dar evitindu-se incarcarea cu fier. Administrarea de folat datorita cererii crescute prin turnover-ul crescut al maduvei osoase si hemoliza. Singele transfuzat trebuie sa fie sarac in leucocite, sa contina precursori eritrocitari 10-15 ml/kg si se administreaza la 3-5 saptamini. Se va administra acetaminofen sau difenhidramina inainte de fiecare transfuzie pentru a minimiza efectele febrile sau reactiile alergice.

Complicatiile transfuziilor majore sunt cele legate de transmiterea de agenti infectiosi sau dezvoltarea supraincarcarii cu fier. Pacientii cu tralasemie major sunt predispusi la infectii mai mult. S-au raportat depresarea imunitatii, functie neutrofilica anormala. 25% dintre pacienti sunt expusi la virusul hepatitei B. Virusul hepatitei C este cel mai comun printre adolescentii peste 15 ani cu talasemie.
Infectiile cu Yerssinia enterocolitica sunt frecvente, aceasta foloseste moleculele scavenger de fier abundante cunoscute ca siderofori pe care microorganismul nu ii poate sintetiza.
Peroxidarea membranei celulare de catre fier este cauza majora a toxicitatii fierului. Efectul este exacerbat cind se administreaza vitamina C si corectat la administrarea de vitamina E si deferoxamina.

Terapia de chelare.
Chelarea administrata alaturi de transfuzii intorzie debutul afectarii cardiace. Se foloseste deferoxamina, vitamina E si folatul.

Transplantul de celule stem.
Transplantul de celule stem hematopoietice este recomandat pentru pacienti atent selectati si este singurul tratament curativ pentru talasemie. Un prognostic nefavorabil este de asteptat la pacientii cu hepatomegalie si fibroza portala, alaturi de ineficacitatea terapiei de chelare a fierului.

Splenectomia.
Splenectomia este principala terapie chirurgicala folosita pentru cei mai multi pacienti cu talasemie. Splina contine o cantitate mare de fier labil derivat din sechestrarea fierului eliberat. Aceasta creste distrugerea eritrocitelor si distributia de fier in organism. Dupa splenectomie apar evenimente trombotice importante care trebuie luate in considerare la alegerea tratamentului.
Atentie speciala pentru infectii, mai ales la copiii cu splenectomie. Se vor administra vaccinuri. In transfuziile cronice de singe din boala hemoglobinei H se indica terapie de chelare a fierului. Tot in aceasta boala se recomanda splenectomia daca necesarul de transfuzii creste. Corectiile chirurgicale si ortopedice sunt necesare pentru deformarile scheletice ale craniului si maxilarului determinate de hiperplazia eritroida.
Prognosticul pacientului depinde de tipul si severitatea talasemiei. Evolutia talasemiei variaza larg de la asimptomatic pina la sever si amenintator de viata.